Kao i u prethodnom delu, Zoku Natsume Yuujinchou govori o Takaši Natsumeu, dečaku koji je od mladosti imao sposobnost da vidi youkaija, i njegovom telohranitelju youkaiju Madari, nadimku Nianko-sensei. Natsume pokušava da vrati imena zapisana u svojoj „Knjizi prijatelja“ (koju je nasledio od svoje bake Reiko) youkaiju u svom selu. Tokom ovih avantura upoznaje neke youkaije koji su prijateljski raspoloženi, neki koji žele da ukradu Knjigu, a neki koji žele da ga ubiju, dok Natsume usput saznaje o sebi i svojoj vezi sa tim misterioznim bićima.