Dok većina petnaestogodišnjaka, na ovaj ili onaj način, krije tajne povezane sa devojčicama, Takaši Natsume ima neobičnu i zastrašujuću tajnu koja uključuje youkaije: otkako se seća, neprestano ga progone ovi duhovi . Natsume ubrzo otkriva da mu je njegova preminula baka Reiko prenela Juujinchou, ili „Knjigu prijatelja“, koja sadrži imena duhova koje je dovela pod svoju kontrolu. Sada u posedu Natsumea, knjiga daje Reikoinom unuku i ovu moć, zbog čega ga ova besna bića sada proganjaju u nadi da će nekako postići svoju slobodu.

Bez roditelja i doma ljubavi, a neprestano ga love neprijateljski nemilosrdni youkaiji, Natsume traži utehu - mesto gde pripada. Međutim, jedini pratilac mu je samoprozvani telohranitelj po imenu Madara. Madara, koji se često naziva Nyanko-sensei, je misteriozni mačji duh veličine pinte, koji ima svoje razloge zbog kojih se drži dečaka.

Zasnovan na hvaljenoj mangi Juki Midorikave, Natsume Juujinchou je nekonvencionalna i natprirodna serija životnih delova koja prati Natsumea dok sa svojim zloglasnim zaštitnikom Madarom nastoji da oslobodi duhove vezane bakinim ugovorom.